Новости

Jul 09, 2023

«Умные» CAR Т-клетки точно воздействуют на опухоли

ВВЕРХУ: © iStock.com, сельванегра Т-клетки химерного антигенного рецептора, более известные как CAR T-клетки, представляют собой мощные иммунотерапевтические агенты, полученные из существующих иммунных клеток онкологического пациента и сконструированные с помощью инженерных технологий.

ВВЕРХУ: © iStock.com, Сельванегра

Т-клетки химерного антигенного рецептора, более известные как CAR T-клетки, представляют собой мощные иммунотерапевтические агенты, полученные из существующих иммунных клеток онкологического пациента и спроектированные для борьбы с их специфическими опухолями. Однако, несмотря на успехи в лечении некоторых видов рака, они терпят неудачу в лечении других, например, опухолей поджелудочной железы, для которых разрабатываются хитрые способы избежать иммунного обнаружения.

Но такие неудачи вскоре могут уйти в прошлое: в двух новых исследованиях на мышах, опубликованных в журнале Science 15 декабря, исследователи представили тактику создания манипулируемых CAR T-клеток. Исследователи, стоящие за этими работами, говорят, что благодаря новым подходам они смогут преодолеть текущие препятствия, стоящие перед CAR-T-терапией. Новые методы позволяют им контролировать, когда и где CAR T-клетки активны, воздействуя на опухоли в определенное время, и предотвращать снижение эффективности CAR T-клеток с течением времени, что часто происходит во время рака.

Грегуар Альтан-Бонне, системный иммунолог из Национальных институтов здравоохранения (NIH), который был соавтором взглядов на оба исследования в журнале Science, но не участвовал ни в одном из них, отмечает, что врачи в настоящее время вводят Т-клетки пациентам в надежде, что пациенты отреагируют на них. лечение. С помощью этих новых методов учёные смогут активировать и отключать CAR Т-клетки и «заставлять их делать то, что мы хотим», говорит он.

«Мы действительно видим ускорение того, что можно сделать», — добавляет он. «Мы создаем новый иммунный ответ».

Химерные антигенные рецепторы (CAR) представляют собой синтетические белки, смоделированные на основе нормальных рецепторов Т-клеток, но предназначенные для воздействия на опухоли. CAR встраиваются в собственные Т-клетки пациента, тем самым обеспечивая иммунную систему пациента армией клеток, готовых атаковать любые обнаруженные раковые клетки. Но эта армия изо всех сил пытается справиться с солидным раком, говорит Уэнделл Лим, клеточный и молекулярный биолог из Калифорнийского университета в Сан-Франциско и соавтор одного из исследований, потому что среда вокруг опухоли является иммуносупрессивной и блокирует CAR, предохраняя сконструированные клетки от обнаруживая свою цель.

Один из способов решить эту проблему — усилить иммунную систему пациента по всем направлениям, чтобы компенсировать подавление вокруг опухоли. Но поскольку опухоли растут в течение нескольких недель или дольше, такое усиление иммунитета должно длиться столько же, а длительная иммунная активность может привести к тому, что Т-клетки перейдут в «истощенное» состояние, в котором они не смогут эффективно убивать раковые клетки. . Поэтому Лим решил решить проблему подавления иммунитета вокруг опухоли.

Мы действительно наблюдаем ускорение того, что можно сделать. Мы создаем новый иммунный ответ».

Он и его лаборатория впервые разработали CAR Т-клетки для производства IL-2, иммуностимулирующего цитокина, который, как известно, стимулирует рост Т-клеток. Лим говорит, что IL-2 делает Т-клетки более эффективными при проникновении в солидные опухоли и привлечении других Т-клеток для участия в атаке, но при системном введении в высоких дозах цитокин может иметь опасные побочные эффекты, поэтому необходима локализованная доставка.

К сожалению, доставить Ил-2 туда, куда он нужен, и никуда больше – задача непростая. CAR Т-клетки активируются, когда их CAR связываются с опухолевыми антигенами, поэтому теоретически создание этих клеток для выработки IL-2 при активации приведет к опухолеспецифическому высвобождению цитокина. Но это не работает, если CAR блокируются, поэтому Лим и его коллеги дали клеткам альтернативный активирующий рецептор под названием synNotch, который, по их прогнозам, сможет обойти иммуносупрессивную тактику опухоли.

В клетках человека in vitro SynNotch смог связываться с опухолевыми антигенами, активируя и заставляя CAR T-клетки, обладающие двойными рецепторами, высвобождать IL-2. Высвобождение IL-2 заставило сконструированные CAR Т-клетки и совместно культивированные неинженерные Т-клетки размножиться и подготовиться к борьбе с опухолью. В ходе последующего эксперимента исследователи ввели модернизированные CAR-Т-клетки, содержащие SynNotch, мышам с опухолями поджелудочной железы и меланомой. В течение 60 дней после инъекции Т-клетки уменьшали или уничтожали опухоли.